Početak rada ustanove poklapa se sa otvaranjem Niškog odeljenja Medicinskog, Pravno-ekonomskog i Tehničkih fakulteta Beogradskog Univerziteta. Tada je, daleke 1960. godine Zavod za zdravstvenu zaštitu studenata u Beogradu otvorio ambulantu za lečenje studenata u Nišu. Locirana u zgradi Antituberkuloznog dispanzera, ambulanta je imala petoro zaposlenih – po jednog lekara opšte prakse i stomatologa, jednu medicinsku sestru, jednog zubnog asistenta i jednog pomoćnog radnika i pružala je usluge za 3740 redovnih i vanrednih studenata prve generacije budućeg Univerziteta.
Sa razvojem Univerziteta razvijala se i tadašnja studentska ambulanta. Tako ona, sa formiranjem Univerziteta u Nišu, septembra 1965. godine postaje radna jedinica Doma zdravlja u Nišu, da bi 1969. godine bila preseljena na novu lokaciju. Porast broja studenata, povećan broj pruženih usluga i kadrovsko jačanje dovelo je do toga da je ustanova prvi put 1973. godine postala samostalna, pod nazivom Dom zdravlja studenata u Nišu, što je pratila i izgradnja nove zgrade u kojoj se ona i danas nalazi. Sledeci tadašnja politička zbivanja, ustanova je 1980. godine ponovo postala radna jedinica Doma zdravlja u Nišu, u čijem je sastavu bila do kraja 1997. godine, kada je Odlukom Vlade Republike Srbije promenila status u Zavod za zdravstvenu zaštitu studenata Niš i od 1998 godine radi kao samostalni Zavod.
Broj studenata koji su upućeni na korišcenje zdravstvenih usluga u Zavodu iznosi preko 40000, pa je i broj pruženih usluga na zavidnom nivou. Stalni rad na prevenciji i suzbijanju polno – prenosivih bolesti i bolesti zavisnosti, daju Zavodu za zdravstvenu zaštitu studenata u Nišu poseban značaj, s obzirom na osetljivost i specificnost populacije kojom se on bavi.
Sa povećanjem potreba lokacija na bulevaru dr Zorana Ðindića 52a postala je nedovoljna, pa od februara 2012 radimo i na lokaciji u ulici Katićevoj 29.
U Zavodu radi 44 radnika koji brinu o zdravlju studenata Univerziteta u Nišu.